Nhân lúc chính sự họ Nguyễn rối ren, lấy danh nghĩa trừng phạt quyền thần Trương Phúc Loan, Nguyễn Lữ theo anh là Nguyễn Nhạc phất cờ khởi nghĩa ở ấp Tây Sơn. Sử sách ghi nhận vai trò của Nguyễn Nhạc là lớn nhất trong những ngày đầu tiên của cuộc nổi dậy. Dĩ nhiên, là người tham gia trong bộ chỉ huy của Tây Sơn tam kiệt, Nguyễn Lữ cũng đóng vai trò nhất định

Khởi phát từ ấp Tây Sơn, ba anh em Nguyễn Nhạc, Nguyễn Lữ, Nguyễn Huệ tập hợp lực lượng, ban đầu chủ yếu là đồng bào người Thượng, đứng lên nổi dậy. Lấy danh nghĩa chống lại Quốc phó Trương Phúc Loan, ủng hộ hoàng tôn Nguyễn Phúc Dương là cháu đích tôn của Vũ vương Nguyễn Phúc Khoát, Nguyễn Nhạc phất cờ nổi dậy năm 1771. Tây Sơn có được sự ủng hộ rất lớn của dân chúng, năm sau, cuộc nổi dậy lan rộng và đã thắng một số trận chống lại quân chúa Nguyễn được phái tới trấn áp cuộc nổi dậy.